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索非布韦Sofosbuvir使用说明书
V V 2018-04-04 说明书 2317浏览

索非布韦适应症和用途:索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为的治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染作为抗病毒联合治疗方案的组分。 在有HCV基因1,2,3或4型感染受试者中已确定索非布韦疗效,包括那些有肝细胞癌符合米兰[Milan]标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者。

当开始用索非布韦治疗应考虑以下几点: 

● 为CHC治疗建议不用索非布韦单药治疗。 

●索非布韦治疗方案和时间依赖于病毒基因型和患者群两方面。 

● 索非布韦根据基线宿主和病毒因子治疗反应变化。 

索非布韦剂量和给药方法: 

成年中索非布韦推荐索非布韦的推荐剂量是400 mg片,口服,每天1次有或无食物。在成年中为CHC的治疗索非布韦应与利巴韦林联用或与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联用。表1提供对索非布韦联合治疗推荐的方案和治疗时间。/索非布韦与利巴韦林联用共24周对CHC有基因1型感染患者是接受基于干扰素方案不合格可被考虑为一种治疗选择。应通过对个体患者潜在获益和风险的评估指导治疗决策。有肝细胞癌等待肝移植患者建议索非布韦与利巴韦林联用至48周或直至肝移植的时间,先发生为准,以预防移植后HCV 再次感染。 索非布韦剂量调整,建议不减低索非布韦剂量。

基因1和4型:

如果某个患者有严重不良反应潜在地与聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林相关,聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量应被减低或终止。为关于如何减低和/或终止聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量另外信息参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。

基因2和3型:

如果某患者有严重不良反应潜在地与利巴韦林相关,应修改或终止利巴韦林剂量,如适当,直至不良反应消退或严重程度减低。表2提供根据患者的血红蛋白浓度和心脏状态对剂量修改和终止指导原则。索非布韦给药的终止如与索非布韦的用其他药物持久终止,OVALDI也应被终止。严重肾受损和肾病终末期对有严重肾受损患者(估计恶肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)由于索非布韦主要代谢物的高暴露(至20-倍)不能给予剂量建议。 

索非布韦剂型和规格:

可得到索非布韦黄色,胶囊形,薄膜包衣片一侧凹陷有“GSI”和另侧“7977”。各片含400 mg 索非布韦。 

索非布韦禁忌症:

当索非布韦是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用,应用至这些药物的禁忌证也应用至联合治疗。对其禁忌证清单参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料妊娠或可能成为妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠禁忌索非布韦与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联合治疗因为伴索非布韦随用利巴韦林出生缺陷和胎儿死亡。 

索非布韦警告和注意事项:

妊娠/使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素Α/利巴韦林利巴韦林可能致出生缺陷和/或被暴露胎儿死亡和动物研究曾显示t干扰素有流产效应。在妇女患者和男性患者的女性伴侣必须极小心避免妊娠。利巴韦林治疗不应开始除非开始治疗前立即已得到阴性妊娠测试报告。当索非布韦是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用,有生育能力妇女和其男性伴侣在治疗期间和已结束后至少6个月必须使用两种形式有效避孕。在这个时间必须每月进行常规妊娠测试。没有妇女服用索非布韦全身激素避孕药有效性的数据,因此,治疗用索非布韦和同时利巴韦林期间应使用两种非激素避孕方法。还参阅对利巴韦林处方资料。索非布韦与强P-gp诱导剂使用药物是在小肠中强P-gp诱导剂(如,利福平,圣约翰草)可能显著减低索非布韦血浆浓度和可能导致减低索非布韦治疗作用。利福平和圣约翰草不应与索非布韦使用。 

索非布韦不良反应:

索非布韦临床试验索非布韦应与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林给药。伴随其使用不良反应的描述参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。因为索非布韦临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到索非布韦不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。索非布韦的安全性评估是根据3期临床试验合并数据(对照和非对照两方面)包括650例受试者接受索非布韦 + 利巴韦林(RBV)联合治疗共12周,98例受试者接受索非布韦 + 利巴韦林联合治疗共16周,250例受试者接受索非布韦+ 利巴韦林联合治疗共24周,327例受试者接受索非布韦+ 聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α + 利巴韦林联合治疗共12周,243例受试者接受聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共24周和71例受试者接受安慰剂(PBO)共12周。索非布韦 + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件(≥ 20%)是疲乏和头痛。对索非布韦+ 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林联合治疗最常不良事件(≥ 20%)是疲乏,头痛,恶心,失眠和贫血。除了贫血和中性粒细胞减少,在含索非布韦-方案展示事件的大多数发生严重程度1级。

索非布韦在临床试验中报道的较不常见不良反应(<1%):

在任何一项试验在一个联合方案接受索非布韦受试者<1%发生以下ADRs。这些事件曾被包括因为其严重性或接受潜在因果相互关系评估。

血液学效应:

全血细胞减少(特别是在同时接受聚乙二醇化干扰素受试者)。

精神疾病:

严重抑郁(特别是在预先存在精神疾病史受试者中),包括自杀意念和自杀。索非布韦实验室异常在表4中描述在选定的血液学参数中变化。并排列表是为了简化展示;跨越试验直接比较不应由于不同试验设计所致。 胆红素升高 观察到在索非布韦 + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周组没有受试者总胆红素升高超过2.5×ULN而在聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周,索非布韦 + 利巴韦林12周和索非布韦 + 利巴韦林24周组受试者,分别为1%,3%和3%. during the first 1 to 2 weeks of 治疗的第1至2周胆红素水平达峰值和随后减低和治疗后第4周返回至基线水平。这些胆红素升高不伴随转氨酶升高.,索非布韦肌酸激酶升高,在FISSION和NEUTRINO试验中评估肌酸激酶。在聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周,索非布韦 + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周和索非布韦 + 利巴韦林12周组,分别观察到<1%,1%和2%受试者有孤立的,无症状肌酸激酶升高大于或等于10×ULN。脂肪酶升高,在索非布韦 + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周,索非布韦 + 利巴韦林12周,索非布韦 + 利巴韦林24周和聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周组,分别观察到<1%,2%,2%,和2%受试者大于3×ULN孤立的,无症状脂肪酶升高。 

索非布韦药物互相作用:

索非布韦对药物潜在的相互作用,口服索非布韦后,索非布韦被迅速地转化为主要循环代谢物GS-331007占大于90%药物相关物质全身暴露,而母体索非布韦占药物相关物质约4%。在临床药理学研究,索非布韦和GS-331007两种都为药代动力学分析目的被检测。索非布韦是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物而GS-331007不是。药物是小肠中强P-gp诱导剂(如,利福平或圣约翰草)可能减低索非布韦血浆浓度导致减低索非布韦 治疗作用和因此不应与 索非布韦使用。索非布韦与抑制P-gp和/或BCRP药物的共同给药可能增加索非布韦的血浆浓度而GS-331007血浆浓度无增加;因此,索非布韦可能被与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。索非布韦和GS-331007不是P-gp和BCRP的抑制剂和因此预计不增加这些转运蛋白底物药物的暴露。索非布韦细胞内代谢性激活通路一般地通过低亲和高容量水解酶和核苷酸磷酸化通路很可能不受同时药物影响。索非布韦潜在地显著药物相互作用表5中总结了对索非布韦与潜在同时药物药物相互作用信息。被描述药物相互作用是根据可能与索非布韦发生潜在地药物相互作用。这个表不是全包括。 表5图册与索非布韦无临床上显著相互作用药物除了包括在表5药物外。
在临床试验中评价了索非布韦和以下药物间相互作用和对任一药物无需调整剂量:

环孢霉素,达芦那韦/利托那韦,依非韦伦,恩曲他滨,美沙酮,拉替拉韦,利匹韦林,他克莫司,或富马酸替诺福韦酯。 

索非布韦过量:

索非布韦的最高记录剂量是单纯超治疗剂量索非布韦 1200 mg给予59例健康受试者,在该试验中,在这个剂量水平未观察到不良反应,而不良事件频数和严重程度与安慰剂和索非布韦 400 mg治疗组相似。不知道更高剂量索非布韦的效应。对用索非布韦过量不能得到专门的抗毒药。如发生过量必须监视患者对毒性的证据。用索非布韦过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。一个4小时血液透析阶段去除给药剂量的18%。 

索非布韦特殊人群使用:

哺乳母亲使用索非布韦不知道索非布韦及其代谢物是否存在在人乳汁。哺乳大鼠的乳汁中主要循环代谢物GS-331007是观察到主要组分,对哺乳幼畜无影响。因为哺乳婴儿来自药物不良反应潜能,必须做出决策是否终止哺乳或终止用含利巴韦林方案治疗,考虑治疗对母亲重要性。还见利巴韦林处方资料。儿童使用索非布韦尚未在儿童中确定索非布韦的安全性和有效性。老年人使用索非布韦索非布韦被给予90例65岁和以上受试者。跨越治疗组超过65岁受试者观察到的反应率与较年轻受试者相似。老年患者有理由无需调整索非布韦剂量。肾受损使用索非布韦对有轻度或中度肾受损患者无需调整索非布韦的剂量。在有严重肾受损(eGFR<30 mL/min/1.73m2)或肾病终末期(ESRD)需要血液透析患者中尚未确定索非布韦的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议。

对CrCl<50 mL/min患者还参阅利巴韦林和聚乙二醇干扰素α处方资料。肝受损使用索非布韦对有轻度,中度或严重肝受损(Child-Pugh 类别A,B或C)患者无需调整索非布韦的剂量。在有失代偿肝硬变患者中尚未确定索非布韦的安全性和疗效。对肝失代偿中禁忌证见聚乙二醇干扰素α处方资料。有HCV/HIV-1共-感染患者使用索非布韦在223例HCV/HIV-1共-感染受试者评估索非布韦的安全性和疗效。对在HCV/HIV-1共-感染患者中的给药建议见剂量和给药方法(2.1)。在HCV/HIV-1共-感染受试者中的安全性图形与在HCV单-感染受试者中观察到相似。在30/32(94%)接受阿扎那韦[atazanavir]作为抗逆转录病毒方案部分受试者中观察到总胆红素升高(3或4级)。没有受试者有同时转氨酶增高。没有用阿扎那韦受试者中,在2例(1.5%)受试者观察到3或4级升高的总胆红素,与在3期试验接受索非布韦 + 利巴韦林HCV单-感染受试者观察到的发生率相似。

有肝细胞癌等待肝移植患者使用索非布韦在一项有肝细胞癌HCV-感染受试者进行肝移植前开放临床试验评价在移植前给予索非布韦的安全性和疗效和利巴韦林预防移植后HCV重新感染中研究索非布韦。试验的主要终点是移植后病毒学反应(pTVR)被定义为在移植后12周时HCV RNA < 低于定量低限(LLOQ)。HCV-感染受试者,不管基因型。

有肝细胞癌(HCC)符合MILAN标准(被定义为有单个肝细胞癌患者中存在一个肿瘤直径5 cm或以下和有多个肿瘤患者中没有多于三个肿瘤结节,各直径3 cm或以下和无癌症的肝外表现或肿瘤侵犯血管的证据)接受400 mg 索非布韦和基于体重1000-1200 mg利巴韦林每天共24-48周或直至肝移植时,以先发生为准。

对61例接受索非布韦和利巴韦林受试者进行一项中期分析;45例受试者有HCV基因1型;44例受试者 有基线肝脏Child-Pugh-Turcotte[CPT]评分低于7和所有受试者有一个基线未校正MELD评分 ≤14。在这些61例受试者中,用索非布韦和利巴韦林治疗48周后41例受试者进行肝移植;在移植时37例有HCV RNA < LLOQ。在这37例受试者中,在这36例已达到移植后时间点12周可评价的受试者,移植后病毒学反应(pTVR)率是64%(23/36)。在肝移植前HCV-感染受试者索非布韦和利巴韦林的安全性图形与在3期临床试验中用索非布韦和利巴韦林治疗受试者观察到有可比性,肝移植后患者使用索非布韦,尚未确定在肝移植后患者中索非布韦的安全性和疗效。有HCV基因5或6型感染CHC患者,对有HCV基因5或6型感染受试者可得到数据不充分不能对给药建议。 

索非布韦副作用与并发症 副作用 

一、食欲下降:

长期厌食会导致营养缺乏,抵抗力低下,恶病质,加重肿瘤病人病情,相关数据显示胃口好,营养良好的肿瘤病人生存时间显著长于营养不良、厌食的病人。轻度厌食可以遵循中医意见,服用一些开胃健脾的中药(如:健胃消食片),改善胃口;严重厌食的患者,可以考虑服用甲地孕酮分散片(宜利治、美可治),可改善患者的食欲,一般药量为一天1次,每次160mgo若是不能通过饮食来补充营养,可考虑通过静脉输液形式补充葡萄糖、蛋白质、脂肪乳和维生素等营养物质。 

治疗分析:

1、改变饮食习惯

 (1)少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品。 

(2)更换食谱,尝试用各种温和的调味料,经常变化烹饪方式与形态,增强色香味。 

(3)餐前做适量的运动(比如散步)或食用开胃食物。 

(4)进餐时应保持愉快的心情,可以观看喜欢的电视节目或者播放轻音乐。

(5)用餐时先食用固体食物,再饮用液体汤汁或饮料。 

(6)若感觉疲劳,应休息片刻,待体力恢复后再进食。尽量少摄入油腻食物。 

(7)每天补充适量的维生素、矿物质、水分。 

(8)使用大的碗碟盛食物,显得份量不多。 

2、常用药物

(1)抗恶心药物:胃复安

(2)促进食欲药物:健胃消食片、四磨汤口服液,甲地孕酮分散片(不能长期服用),地塞米松(不能长期服用)。 

(3)阿拉莫林(100mg每日一次)有望成为有史以来第一款可有效改善癌性恶病质的药物,对促进患者食欲,改善病人的恶病质效果不错。 

(4)助消化药物:多酶片。 

(5)促胃肠动力药:吗丁啉(多潘立酮)、西沙必利(普瑞博思)、莫沙必利(贝络纳,加斯清)替加色罗(泽马可)。

(6)微生态制剂:培菲康(双歧三联活菌胶囊)

(7)抗抑郁药:米尔塔扎平、百忧解。

3、黄金昶教授中药汤剂:

熟地30g、山萸肉20g、茯苓12g、丹皮10g、山药15g、陈皮10g、半夏10g、肉桂10g、干姜10g、竹茹15g、生赭石20g、黄连2g、吴茱萸10g、生姜5片、大枣5个。水煎服,每日一剂,分2次服。

4、保健品

(1)雀巢的速愈素、雅培的保康速和安素。

(2)海参

(3)水解蛋白口服液。

(4)乳铁蛋白。 

二、恶心 呕吐、恶心本品引起的恶心、呕吐常见。

一般根据症状轻重进行药量调整。如症状轻微,可调整服药时间,避免空腹服用,餐中或餐后服用,可减轻肠胃刺激,减少恶心、呕吐的发生建议吃高蛋白、高热量低脂肪食物,少量多餐;如仍不能缓解用药后的恶心呕吐,可使用止吐药。 

治疗分析:

(一)恶心呕吐的饮食疗法 

1、一个人感觉恶心时都会不想吃东西。但人不能长期不摄入食物。可以尝试每2至3小时吃少量的东西。进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物。

2、在恶心的时候,要尽量避免饮用柑橘类的果汁(如:橙汁、柚子汁、菠萝汁等),因其蕴含的酸能刺激胃部。而苹果汁、葡萄汁、鸡汤、清茶、运动饮料,可以缓慢地饮用。

3、黄金昶的食疗方法:山栗粥结果详情材料:栗子150g,粳米100g。做法:先将栗子煮熟,再入米煮粥。建议:恶心、呕吐,同时伴有肢体软弱、头晕手颤、食饮不下、泄泻不利者更为适合。一般空腹食用即可。红萝卜粥材料:红萝卜250g,粳米100g,姜粉、山楂粉适量。做法:红萝卜洗净切片,与粳米共煮粥,煮熟后,加适,量姜粉、山楂粉即可。建议:有恶心呕吐症状者均可服用。鲜藕姜汁粥材料:去节鲜藕500g,生姜汁10g,粳米100g。做法:鲜藕去皮,洗净切碎,与粳米共入1000m清水,以文火慢煮,熟时加入姜汁即成。建议:有恶心呕吐症状者均可服用。西红柿鸡蛋汤建议:鸡蛋2个,西红柿400g,素油、精盐适量做法:将西红柿洗净后,切成厚片。然后将鸡蛋打成鸡蛋糊,加盐少许。再将西红柿片倒入热锅里炒后加入一碗半清水,在武火中煮开后,缓缓倒入鸡蛋糊,并用勺轻轻地在锅底推几下,待汤开时,加入盐和油。

建议:适用于放疗、化疗期间胃津不足的恶建议:出现或即将恶心呕吐者食鱼。

羊肚羹材料:羊肚1具,粳米50g,川|椒(炒出汁)30粒,生姜6g,葱白数根,豆豉适量。

做法:将生姜切成片,与葱白、粳米、豆豉、川椒等拌匀放入洗净的羊肚内,缝口,用水煮熟,调味食用。

三、口含姜切片也有一定的抑制恶心呕吐的效果。 

(二)止吐药物 

1、胃复安(即:甲氧氯普胺。胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上) 

2、多潘立酮(吗丁啉) 

3、莫沙必利 

4、除服用一些消化系统药物外,当症状较重时也可服用一些中枢止吐药物,通过阻断介导恶心呕吐反应的神经递质来达到止吐目的。此类药物有:舒必利、氯丙嗪、盐酸恩丹西酮、盐酸格拉司琼和苯海拉明等。 

(1)失眠 与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用观察到最常见不良事件是疲乏,头痛,恶心,失眠和贫血。失眠治疗方法中,自我暗示催眠,方法简便 1语言暗示 语言是第二信号系统,具有强大 的心理效应,不发声的脑语可以直达人的潜意识层而发挥作用:“睡,想睡,很想睡,一会儿就睡”反复想直至入睡。不必担心,更不必计较效果好不好,贵在坚持。不要用“一定入睡,马上入睡”这样生硬的词汇,因为这不符合实际,潜意识不会接受。 

(2)情景暗示 可以想象自己人在旅途,正舒舒服 服地躺在夜行列车的卧铺上,周身酸困劳乏,一动也不想动;还隐隐约约听到窗外的风声和单调而有节奏的车轮隆隆声。终点站还在很远很远的前方。睡吧,甜甜地睡,眼皮沉重,四肢仿佛失去了知觉。

(3)条件暗示 床铺是睡眠的信号,平素养成不随 便卧床的习惯。因病限制活动者,可备一个专供睡眠用的枕头,最好绣上几朵睡莲。浴足、穿睡衣,朦胧的灯光,听一段舒缓低徊的轻音乐,习以为常,定有助于入睡。 

(4)乏力疲倦 乏力疲倦多为轻度。多数患者常在用药一周内感觉全身无力,但可耐受乏力一般是患者的主观感受,主要是靠与平时的日常活动相比得出,如平时能爬5层楼,现在爬层楼梯即感气喘、双腿发软、懒动等。还表现在长时间静止后突然动作,骨骼肌肉会很酸软乏力,步履艰难,动作迟钝。 

(5)头痛 与利巴韦林联用观察到最常见不良事件(发生率大于或等于20%,所有级别)是疲乏和头痛。头痛可表现为整个头部或局部的胀痛、钝痛、搏动性疼痛(随着心跳感到一下一下的头痛)、头部沉重感或勒紧感等,同时可伴有头晕、恶心、呕吐和视力障碍等。大多数头痛是由于冷热刺激、感冒、鼻炎、压力过大、情结激动、内分泌失调、过于疲劳,甚至癔症引起的,通常休息一周左右,疼痛的症状就会缓解、消失。如果出现经常头痛、突发剧烈头痛、持续无缓解的头痛时,都应该及时去医院检查确诊。 如果头痛是头部受伤后出现或者没有外伤,但同时出现体温升高、颈部僵硬、意识模糊、看东西重影、极度虚弱、说话困难等症状时,请立即就医或者拨打120求救。 

并发症 

1、流产:利巴韦林有可能导致胎儿先天畸形或死胎,并且动物实验显示干扰素可引发流产。因此,服用此药的女性患者及男性患者的配偶都应避免妊娠。在开始治疗前,患者的妊娠测试必须为阴性,至少使用两种非激素方法避孕,并且每月接受妊娠测试。 

2、心动过缓:使用索非布韦+其他抗病毒药物联合胺碘酮治疗HCV过程中,可能会发生严重心动过缓。心动过缓(bradycardia),又称心率过缓,是心律失常的一个重要类型。正常成人的心率在每分钟60~100次之间,如果低于60次称为心动过缓。有些患者平时的基础心率偏慢,在每分钟50~60次左右,甚至低于50次,平时有头晕、乏力、倦怠、精神差的症状。有些患者平时心率可表现为正常,心动过缓可突然出现,下降到每分钟40次以下,可出现头晕、一过性眼黑、乏力、心悸、胸闷、气短,有时心前区有冲击感,严重者可发生晕厥。

还有些患者以头晕、乏力、晕厥的症状就诊,检查时可发现心脏间断出现长时间的停搏。治疗心动过缓,如果在积极纠正可逆转的原发病因并排除了药物的影响后,患者的症状不能逆转,则需要置入心脏起搏器。

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